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Los objetivos principales de la terapia con trilostano son resolver los signos clínicos de hiperadrenocorticismo y evitar la supresión excesiva del eje suprarrenal.

ONCOVET TL (Laboratorio CHEMOVET), es un medicamento cuyo principio activo es trilostano, aprobado para tratamiento médico de perros con hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (HDP), así como hiperadrenocorticismo dependiente de las glándulas suprarrenales (HDA).1 Se forma farmacéutica es en comprimidos ranurados, fácilmente fraccionables para administrar por vía oral, con la dosis ajustada en función de la respuesta individual del paciente, incluido el control de los signos clínicos y los resultados de las pruebas de laboratorio. El tratamiento debe reservarse para aquellos pacientes con un diagnóstico definitivo de hiperadrenocorticismo establecido mediante pruebas adecuadas y signos clínicos compatibles.

Los 2 objetivos principales del tratamiento con ONCOVET TL son mejorar la calidad de vida/resolución de los signos clínicos y evitar la supresión excesiva del eje suprarrenal.

Mecanismo de acción de trilostano

El trilostano es un análogo de esteroide sintético activo por vía oral que inhibe competitivamente la enzima 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa dentro de la corteza suprarrenal. La inhibición de esta enzima reduce la síntesis de cortisol y, en menor medida, la aldosterona y los andrógenos suprarrenales (hormonas sexuales). La inhibición depende de la dosis y es reversible, aunque es posible la necrosis suprarrenal.1,2

Farmacocinética de trilostano

El trilostano se administra por vía oral. La absorción aumenta cuando se administra con alimentos y, por lo tanto, se recomienda administrarlo con alimentos, incluso en los días en que se programan controles adicionales.1,3 Los niveles plasmáticos de trilostano alcanzan su punto máximo aproximadamente de 1,5 a 2 horas después de la administración del fármaco y regresan al valor inicial dentro de las 12 horas.1

Se debe tener precaución al considerar el trilostano de preparación magistral. Un estudio evaluó productos de preparación magistral de trilostano de 8 farmacias (no autorizadas para elaborar medicametso de uso veterinario), así como medicamentos autorizados.4 Los resultados mostraron que el 38 % de los lotes de las farmacias de magistrales no cumplieron con el criterio de aceptación para el contenido de trilostano del 90 % al 105 % de la etiqueta;O la cantidad declarada en la cápsula, y que el contenido de trilostano de los lotes de las farmacias de compuestos osciló entre el 39 % y el 152,6 % de lo declarado en la etiqueta.4 Todos los lotes magistrales del producto con licencia cumplieron con los criterios de aceptación de contenido y características farmacotecnicas (Ver documento adicional “MAGISTRALES Vs. TECNOLOGIA FARMACEUTICA”.

Aplicaciones clínicas de ONCOVET TL

Una vez que se diagnostica el hiperadrenocorticismo y se elige el tratamiento médico, se puede iniciar la dosificación oral con ONCOVET TL. El prospecto para el ONCOVET TL describe un rango de dosis inicial de 2,2 a 6,7 ​​mg/kg cada 24 horas y recomienda comenzar con la dosis más baja posible según el peso corporal y la combinación disponible de tamaños del comprimido.1 Sin embargo, con base en la literatura y la amplia experiencia clínica de muchos endocrinologos, se usa una dosis más baja, dos veces al día, estrategia de dosificación de 0,8 a 1 mg/kg PO cada 12 horas (con alimentos).2,5,6También se recomienda la dosificación de ONCOVET TL dos veces al día en perros diabéticos, ya que las interrupciones en pueden ser perjudiciales.7

Monitoreo de la terapia con ONCOVET TL

Se recomienda laevaluación a los pacientes en cada revisión con 2 objetivos principales: mejorar la calidad de vida/resolver los signos clínicos y evitar la supresión excesiva del eje suprarrenal (hipocortisolismo).

Calidad de Vida y Signos Clínicos

Los tutores presentan en la consulta inicial animales desmejorados debido al desarrollo de signos clínicos observados en el hogar. El tratamiento está dirigido a resolver estos signos clínicos para llevar una buena calidad de vida tanto al paciente como al tutor. Los signos clínicos más comunes en perros con hiperadrenocorticismo incluyen poliuria, polidipsia, polifagia, aumento de peso, apariencia barrigona y alopecia.8 Los tutores también pueden describir a los perros como “lentos” y con menos energía.

Incluso es muy común que muchos signos clínicos lo tomen “como normal” debido a la edad adulta del animal, pero en verdad son animales que padecen la enfermedad y no son diagnosticados.

Es fundamental identificar los signos clínicos que los tutores ven en el hogar y cuantificar la gravedad de cada uno, tanto antes de la terapia como en cada revisión, para ayudar a decidir si hay margen de mejora con la terapia. En la practica se suele utiliza un cuestionario en cada revisión para ayudar a evaluar la mejora con el tiempo.

Supresión del eje suprarrenal

Se recomienda utilizar la prueba de cortisol para asegurarse de que es seguro continuar con la terapia o aumentar la dosis de ONCOVET TL si el paciente no está bien controlado, en un esfuerzo por evitar la supresión excesiva. No se suele utilizar la prueba de cortisol para decidir si un paciente está bien controlado; más bien, esta evaluación se basa en los signos clínicos y la percepción del tutor sobre cómo le va al paciente en casa.

Por ejemplo, si los resultados de la prueba de cortisol caen en el "rango ideal" (ver Ajuste de la terapia con ONCOVET TL) pero el paciente aún muestra signos clínicos, el paciente no está recibiendo la dosis/frecuencia correcta y se deben emplear estrategias adicionales para controlar mejor el cuadro clínico. Si el paciente está bien controlado (sin signos clínicos de hiperadrenocorticismo) pero el cortisol medido es demasiado bajo, las recomendaciones son suspender o disminuir la dosis de ONCOVET TL hasta que la prueba de cortisol determine que el eje se ha recuperado. Si el paciente muestra signos clínicos de hipocortisolismo (p. ej., letargo, vómitos, diarrea, anorexia, colapso) y el nivel de cortisol medido es demasiado bajo, se recomienda suspender el tratamiento con ONCOVET TL y tratar el hipoadrenocorticismo en consecuencia.

La forma tradicional de monitorear los valores de cortisol durante la terapia es con una prueba de estimulación con tetracosactide. Alternativamente, la medición de la concentración de cortisol previa a la administración del comprimidos de ONCOVET TL puede ser útil para monitorear a algunos pacientes. Un estudio mostró que esta medida se correlacionó mejor con los signos clínicos que el valor de cortisol post-tetracosactide.

Pruebas de estimulación con tetracosactide

Este es el método tradicional de control de los valores de cortisol durante el tratamiento conONCOVET TL. La prueba de estimulación con tetracosactide se realiza de 4 a 6 horas después de la administración de trilostano e idealmente al mismo tiempo para todas las revisiones de un paciente individual. La dosis de tetracosactide para la prueba de estimulación con tetracosactide utilizada durante la terapia con ONCOVET TL ha sido tradicionalmente de 5 µg/kg, pero se ha visto que una dosis de 1 µg/kg también se puede usar para monitorear durante la terapia con ONCOVET TL (pero no para el diagnóstico de hiperadrenocorticismo).10

Prueba de cortisol previa a la administración del comprimido de ONCOVET TL

La prueba de cortisol previa a la administración del comprimido de ONCOVET TL es un nuevo método que muchos endocrinólogos veterinario utilizan para monitorear la terapia en ciertos pacientes. No se ha determinado la mejor manera de utilizar esta prueba. La prueba consiste en recolectar una muestra de suero al final del intervalo de dosificación, justo antes de la siguiente dosis de ONCOVET TL.De esta manera, su único valor es para demostrar que el eje suprarrenal no está sobresuprimido.

La prueba de cortisol previo a la administración del comprimido de ONCOVET TL puede ayudar a compensar el costo de la prueba de estimulación con tetracosactide, ya que solo se necesita una sola medición de cortisol. Sin embargo, debe coordinarse con el programa de dosificación del tutor para que el paciente pueda ser evaluado al final del intervalo de dosificación. Además, si el resultado es bajo (consulte Ajuste de la terapia con ONCOVET TL), se debe realizar una prueba de estimulación con tetracosactide, lo que puede resultar frustrante para algunos propietarios.

Cronograma de ONCOVET TL y monitoreo

El primero monitoreo debe programarse para 10 a 14 días después de comenzar la terapia o ajustar la dosis (o antes si el perro no se encuentra bien por cualquier motivo). Se recomienda no aumentar la dosis de ONCOVET TL en la primera revisión, sino que se utiliza esta revisión para asegurarse de que el eje suprarrenal no esté sobresuprimido (cortisol <2). La dosis no se ajusta en este momento porque se puede observar una supresión adicional durante un mes completo con la misma dosis. La siguiente revisión es entonces a 1 mes.

Una vez que se alcanza la dosis óptima de ONCOVET TL, se vuelve a controlar al paciente a los 3 meses y luego cada 3 a 6 meses. Si es necesario aumentar la dosis debido a signos clínicos continuos, los incrementos suelen oscilar entre el 10 % y el 50 %, según la gravedad de los signos clínicos y los valores medidos de cortisol. Alternativamente, la frecuencia de dosificación se puede ajustar (p. ej., de una vez al día a dos veces al día, o incluso de dos veces al día a 3 veces al día). Si es necesario interrumpir el tratamiento con ONCOVET TL debido a una sobresupresión/hipoadrenocorticismo iatrogénico y luego reiniciarlo en función de la recurrencia de los signos clínicos y las pruebas de cortisol adecuadas, se recomienda reiniciar el tratamiento con una dosis reducida en al menos un 50 %.

En cada monitoreo, se debe pasar tiempo con el tutor para evaluar qué tan bien la terapia está controlando los signos clínicos. El uso de un cuestionario estándar puede ayudar a mantener la coherencia de esta evaluación. Las pruebas realizadas en estas visitas deben incluir pruebas de cortisol (estimulación con tetracosactide o pruebas de cortisol antes de la administración del comprimido de ONCOVET TL(según la preferencia y la comodidad del veterinario), y un panel de química sérico, con especial atención a los electrolitos, así como a la función renal y hepática.

Ajuste de la terapia con ONCOVET TL

Como se mencionó anteriormente, la prueba de cortisol se utiliza para garantizar que sea seguro continuar con una determinada dosis si el paciente está clínicamente bien o es seguro aumentar una dosis si el paciente todavía tiene signos clínicos, o para determinar si el eje suprarrenal está sobresuprimido.

Recomendaciones del prospecto de ONCOVET TL

Los siguientes se utilizan para guiar las decisiones basadas en los valores de cortisol posteriores a la estimulación con ACTH.1 Per es más adecuado y especifica en medicina veterinaria la utilización de la prueba de estimulación con tetracosactide.

Cortisol <1,45 µg/dL:Suspender el tratamiento. Reiniciar con una dosis reducida.

Cortisol entre 1,45 y 5,4 µg/dL: continuar con la misma dosis.

Cortisol entre 5,4 y 9,1 µg/dL: continuar con la dosis actual si los signos clínicos están bien controlados o aumentar la dosis si los signos clínicos persisten.

Cortisol >9,1 µg/dL: aumentar la dosis inicial.

Ejemplos Clínicos

Se recomienda utilizar las siguientes pautas en sus pacientes.

Pruebas de estimulación con ACTH

Primera revisión después de comenzar la terapia

Cortisol <2 µg/dL: suspender el tratamiento. Reinicie con una dosis más baja una vez que se recupere el eje suprarrenal.

Cortisol ≥2 µg/dL y sin signos clínicos de hipocortisolismo: continuar con la misma dosis. Si el cortisol está más cerca de 2, también podría considerar una disminución de la dosis.

Recomprobaciones posteriores

Si el paciente ha recibido la dosis actual de ONCOVET TL durante 4 semanas o más sin signos clínicos de hipocortisolismo:

Cortisol <1.6 µg/dL: Elija una de las siguientes opciones.

1) Detener la terapia. Reinicie con una dosis más baja una vez que se recupere el eje suprarrenal.

2) Disminuya la dosis (25% a 50%) y realice la prueba de estimulación con ACTH en 2 semanas.

Repita la prueba de estimulación con ACTH de 9 a 12 horas después de la administración de la dosis actual de trilostano para evaluar la recuperación del eje suprarrenal más adelante en el intervalo de dosificación (ver más abajo).

Cortisol ≥1,6 µg/dL:

Si hay resolución de los signos clínicos, continuar con la misma dosis.

Si el paciente tiene signos clínicos continuos, considere aumentar la dosis o la frecuencia según el valor actual de cortisol y la dosis/frecuencia. Si la dosificación es una vez al día, considere dividir la dosis a la mitad y administrarla dos veces al día. Alternativamente, si sigue siendo demasiado bajo, se debe suspender o disminuir la terapia con ONCOVET TL y se debe volver a controlar la prueba de cortisol para garantizar la recuperación del eje suprarenal con signos clínicos de hiperadrenocorticismo bien controlados:

Cortisol <2 µg/dL: Realice una prueba de estimulación con tetracosactide o disminuya la dosis de trilostano.

Cortisol ≥2 µg/dL: probablemente seguro continuar con la dosis actual.

Si el paciente está clínicamente bien (sin signos clínicos de hipocortisolismo) con signos clínicos persistentes de hiperadrenocorticismo:

Cortisol <2 µg/dL: Realice una prueba de estimulación con tetracosactide

Cortisol entre 2 y 5 µg/dL: Mejor realizar una prueba de estimulación con tetracosactide. Si se administra trilostano una vez al día, considere dividir la dosis y administrarla dos veces al día. El autor aumenta la dosis si el cortisol es >3.

Cortisol >5 µg/dL: Es probable que sea seguro aumentar la dosis o la frecuencia.

Eficacia de ONCOVET TL

Se considera considera que el ONCOVET TL es altamente efectivo para el tratamiento exitoso de la HDP canina y es su tratamiento de elección para el manejo médico de primera linea para esta afección. El trilostano también se puede considerar para el tratamiento médico de la HDA. Cuando se compara el mitotano con el ONCOVET TL, no parece haber diferencia en la efectividad o la supervivencia.12,13 Ambos medicamentos tienen ventajas y desventajas, y el veterinario que supervisa el caso debe elegir qué medicamento usar en función de su comodidad y las características específicas de cada uno.

Beneficios, efectos adversos y contraindicaciones del ONCOVET TL

El tratamiento con ONCOVET TL no es curativo y es posible que se necesiten ajustes en la terapia con el tiempo para controlar médicamente el hiperadrenocorticismo. El beneficio de la terapia es la resolución de los signos clínicos. Los pacientes varían en cuanto a la rapidez con la que funciona la terapia para resolver los signos clínicos. En general, con el tratamiento y seguimiento adecuados, la poliuria, la polidipsia, la polifagia, el jadeo y los niveles de energía deberían mejorar en un período de semanas. Sin embargo, la mejora en el pelaje a menudo lleva meses.

Los efectos adversos de la terapia con ONCOVET TL se observan en algunos perros. Se puede observar un letargo leve y una disminución del apetito a los pocos días de iniciar la terapia.14 Puede ocurrir hipocortisolismo iatrogénico durante la terapia con ONCOVET TL, causado por una inhibición enzimática excesiva o por la complicación más grave y potencialmente mortal de la necrosis suprarrenal, que puede provocar una crisis addisoniana.15

Distinguir entre la inhibición enzimática excesiva y la necrosis suprarrenal puede ser un desafío, y se debe recomendar a los propietarios que estén atentos a signos clínicos como malestar gastrointestinal (por ejemplo, vómitos, diarrea, inapetencia), letargo, colapso o cualquier otro signo de malestar. Si se sospecha una crisis addisoniana, los propietarios deben suspender elONCOVET TL, administrar dexametasona oral y buscar atención veterinaria inmediata. La prueba de cortisol debe realizarse con una prueba de estimulación con tetracosactide. El eje suprarrenal puede o no recuperarse. Si el eje se recupera, los signos clínicos de hiperadrenocorticismo a menudo regresan y hacen necesario iniciar la terapia con trilostano a una dosis más baja. Sin embargo, si el eje no se recupera, será necesario continuar con el tratamiento del hipoadrenocorticismo.

Las interacciones medicamentosas son posibles. Se debe tener precaución con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes que reciben ONCOVET TL; no se deben usar diuréticos ahorradores de potasio en pacientes que toman ONCOVET TL.El ONCOVET TL no debe usarse en perros con enfermedad hepática primaria o insuficiencia renal y no debe usarse en perras preñadas ni ser manipulado por mujeres embarazadas.1

Bibliografia

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