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Establecen la primera prueba de que la modulación dirigida de los macrófagos puede ser un enfoque viable para tratar la osteoartritis canina. TAGS: Medicina veterinaria. Osteoartritis canina. Investigación veterinaria. Macrófagos. Medicina regenerativa. Salud animal

La osteoartritis (OA) es el trastorno musculoesquelético crónico más frecuente en perros domésticos, que afecta aproximadamente a una cuarta parte de los animales adultos y genera una importante carga económica y de bienestar para los propietarios y los veterinarios por igual. A pesar del uso rutinario de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y fisioterapia estructurada, el control del dolor a largo plazo sigue siendo subóptimo para hasta un tercio de los pacientes y está limitado por toxicidades gastrointestinales, renales y hepáticas acumuladas. En conjunto, estas deficiencias subrayan la necesidad de tratamientos que hagan más que paliar los síntomas, que también puedan modular el proceso de la enfermedad en sí.

Existe un creciente interés en las estrategias de fármacos modificadores de la enfermedad para la osteoartritis (FMOAD) que actúan sobre los circuitos inmunitario-metabólicos que mantienen la inflamación articular. Los perros de compañía con OA de origen natural ofrecen un puente translacional: comparten factores de riesgo ambientales con los humanos, presentan fenotipos de dolor comparables y permiten la integración de los resultados informados por los dueños con la biomecánica objetiva (análisis de la marcha con plataforma de fuerza, acelerómetros portátiles) y biomarcadores sistémicos, lo que facilita estudios basados ​​en mecanismos con validez externa en el mundo real.

Estudios histológicos y de células individuales recientes de artrosis espontánea de cadera y codo canino revelan una membrana sinovial enriquecida en macrófagos activados clásicamente (iNOS + /TNF-α + ) que perpetúan el catabolismo del cartílago y la sensibilización periférica de los nociceptores. Por el contrario, un cambio hacia macrófagos activados alternativamente, caracterizados por la expresión de arginasa-1 e interleucina-10, se asocia con señalización de reparación de la matriz y analgesia, lo que sugiere que la repolarización selectiva del nicho mieloide podría proporcionar una palanca modificadora de la enfermedad.

EF-M2 es un derivado editado de un solo monosacárido, definido analíticamente, de la proteína de unión a la vitamina D que se acopla a la lectina de tipo C CLEC10A y cambia de manera reproducible los macrófagos caninos primarios hacia un transcriptoma dominante de IL-10 in vitro, sin factores de confusión de endotoxinas. Los modelos de roedores de artritis inflamatoria y cistitis han mostrado reducciones proporcionales en la hinchazón y el comportamiento nocifensivo, lo que brinda plausibilidad biológica a las aplicaciones de enfermedades articulares. EF-M2 es el sucesor definido analíticamente del factor activador de macrófagos (GcMAF), un derivado de la proteína de unión a la vitamina D que ha sido objeto de investigación clínica preclínica y exploratoria durante más de una década; el código de desarrollo Immutalon TM se refiere a la misma sustancia EF-M2.

Macrófagos para el tratamiento de la osteoartritis canina

Si dicha repolarización de macrófagos puede traducirse en un alivio significativo del dolor y una mejora funcional en la OA canina de origen natural, y cómo los biomarcadores séricos del estado de los macrófagos se relacionan con cualquier beneficio clínico, aún no se ha probado en un estudio veterinario rigurosamente controlado. Por lo tanto, una investigación realizada en Rusia fue diseñada para determinar si la repolarización terapéutica de macrófagos con EF-M2 puede aliviar el dolor crónico y mejorar la función locomotora en perros con OA de cadera o codo, así como para explorar el vínculo entre los biomarcadores sistémicos relacionados con los macrófagos y la respuesta clínica.

Seleccionaron una dosis subcutánea de 0,1 µg/kg para EF-M2 para garantizar una interacción sólida con el receptor, preservando al mismo tiempo un amplio margen de seguridad. Los animales, un total de 60 perros, fueron asignados a EF-M2 subcutáneo (0,1 µg/kg) administrado tres o dos veces por semana, o a placebo salino durante cuatro semanas, seguidas de cuatro semanas sin tratamiento.

Sin eventos adversos durante el tratamiento 

Se compararon los siguientes tres regímenes de tratamiento: Grupo A (Immutalon 2×): ​​lunes y jueves (ocho dosis), Grupo B (Immutalon 3×): lunes, miércoles y viernes (doce dosis), Grupo C (Placebo 3×): lunes, miércoles y viernes (doce dosis).

Al día 28, la reducción media ajustada (media mínima) en la Escala de Gravedad del Dolor del Inventario Breve del Dolor Canino (CBPI-PSS) difirió significativamente entre los grupos. Immutalon 3× logró la mayor mejoría, seguido de Immutalon 2× y placebo.

Al día 56 (4 semanas sin medicación), las mejoras intragrupo en comparación con el valor inicial persistieron tanto en el dolor informado por el propietario como en la función objetiva. Las reducciones de CBPI-PSS se mantuvieron evidentes.

Sobre la seguridad y tolerabilidad, a lo largo de 480 semanas-perro de exposición y seguimiento, los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron poco frecuentes, leves y distribuidos de manera uniforme. La incidencia de eventos adveros de cualquier grado fue del 10 % (2/20) para Immutalon 2×, 15 % (3/20) para Immutalon 3× y 10 % (2/20) para placebo. El único evento de Grado ≥ 2 (una elevación transitoria de alanina/aspartato aminotransferasa en un perro Immutalon 3×) se resolvió sin intervención.

“Este ensayo aleatorizado, doble ciego, demuestra que la repolarización precisa de macrófagos con EF-M2 produce beneficios clínica y estadísticamente sólidos en la osteoartritis canina espontánea (OA)”, han indicado. Después de cuatro semanas de dosificación subcutánea, “el esquema de mayor frecuencia (0,1 µg/kg, tres veces por semana) redujo la puntuación de gravedad del dolor del Inventario Breve de Dolor Canino”. Así, “demostramos que la administración subcutánea de EF-M2 proporciona un alivio del dolor clínicamente significativo, dependiente de la dosis y la frecuencia, y una restauración objetiva de la marcha en perros con osteoartritis de cadera o codo de origen natural”.

En conjunto, estos hallazgos, indican los autores, constituyen una prueba inédita de que la glucomodulación precisa de los macrófagos puede traducirse en rápidos avances clínicos multimodales, lo que posiciona a EF-M2 como un candidato fiable para la modificación de la enfermedad en la osteoartritis canina, y potencialmente en humanos. Se establece, por lo tanto, la “primera prueba en la especie de que la modulación dirigida de los macrófagos puede ser un enfoque viable para modificar la enfermedad en la osteoartritis canina”.

La confirmación mediante estudios más amplios, basados ​​en imágenes, con modelado farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) integrado y la exploración de regímenes combinados serán, concluyen los investigadores, el siguiente paso crucial hacia la validación regulatoria.

Fuente: www.diarioveterinario.com